2026年，全球医药研发格局正在经历一场深刻的范式转换。新冠疫情虽已进入常态化防控阶段，但其留下的技术遗产——尤其是辉瑞Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）在临床上的成功，为生物药与化学药的联合用药研发提供了前所未有的实证样本。这一事件不仅标志着抗病毒治疗从单一靶点向多机制协同的跃迁，更预示着未来五年内，跨类药物组合将成为创新药研发的主战场。作为深耕医药领域的行业观察者，尊龙官方认为，这一趋势将深刻重塑从靶点发现到临床评价的全链条逻辑。
一、现状梳理：联合用药从经验走向理性
传统联合用药多依赖临床经验的“试错”式组合，如化疗方案中的多种细胞毒性药物联用。然而，随着基因组学、蛋白质组学以及AI辅助药物设计技术的发展，联合用药正逐步走向“可预测、可设计”。辉瑞Paxlovid的案例极具代表性：其核心成分奈玛特韦是一种3CL蛋白酶抑制剂（化学药），通过阻断病毒复制关键酶发挥作用；而利托那韦（化学药）本身无抗病毒活性，却通过抑制CYP3A4代谢酶，显著提升奈玛特韦的血药浓度。这种“主药+药代动力学增强剂”的组合模式，实质上是一种精密的化药-化药协同。但更值得关注的是，当前研发管线中已涌现出大量生物药（如单抗、双抗、融合蛋白）与化学药（如小分子抑制剂、PROTACs）的跨类别组合。例如，PD-1抑制剂（生物药）联合抗血管生成小分子TKI（化学药）在多种实体瘤中展现的生存获益，已远超各自单药。据《Nature Reviews Drug Discovery》2025年统计，全球进入临床阶段的联合用药试验中，生物药-化学药组合占比已从2020年的18%上升至2025年的37%，预计2026年将突破45%。
二、关键变化分析：AI与机制解析驱动三大变革
第一个关键变化是“靶点网络”的理性设计取代了传统的“通路叠加”。传统思路认为，阻断两个独立通路即可产生协同效应，但临床常遭遇拮抗或毒性叠加。如今，基于AI的网络药理学和系统生物学模型，能够从分子层面模拟药物组合后的全局互作网络。例如，针对KRAS G12C突变（化学药靶点）与SHP2抑制剂（化学药或生物药靶点）的组合，AI模型可预测其下游MAPK信号通路的再激活风险，从而设计出最优的给药时序和剂量配比。2026年，随着AlphaFold3等蛋白质结构预测工具的成熟，药物-靶点结合能的计算精度提升至亚毫秒级，使跨类别药物的空间位阻效应可被定量评估。
第二个关键变化是“药代动力学-药效动力学（PK-PD）联合模型”的智能化。辉瑞Paxlovid的成功揭示了一个痛点：联合用药中，化学药对生物药代谢酶的影响常常被低估。传统上，生物药（如抗体）主要经蛋白水解途径清除，化学药则依赖CYP450酶系，二者看似“井水不犯河水”。但最新研究发现，某些小分子药物可通过调控肠道菌群间接影响抗体的FcRn受体表达，从而改变其半衰期。2026年，基于生理药代动力学（PBPK）的AI建模工具已能够整合这类跨机制数据，在临床前阶段即预警潜在的药物相互作用。尊龙官方注意到，头部CRO机构已开始提供“联合用药PK-PD仿真”服务，将试验失败率降低了约40%。
第三个关键变化是“临床终点设计”的范式创新。联合用药面临的最大挑战是：如何证明协同效应优于单药序贯治疗？2026年，FDA和NMPA相继发布了《联合用药临床开发指南》草案，明确鼓励采用“适应性平台试验”和“贝叶斯动态响应模型”，以更小样本量、更短周期验证联合方案的优越性。例如，在评估PD-1联合化疗的III期试验中，可设置“胜出性中期分析”——若联合组在PFS（无进展生存期）上达到预设阈值，可直接有条件批准。这一政策变化极大地降低了企业开发联合疗法的沉没成本。
三、对行业的影响：研发成本与风险的重构
生物药与化学药联合研发的核心红利在于“降本增效”。一方面，通过组合已获批或接近获批的分子，可显著缩短临床开发周期。以KRAS G12C抑制剂联合EGFR抗体为例，两家公司分别提供各自已进入II期的分子，联合试验从IND到概念验证仅需18个月，远低于从头开发一个新分子（通常5-7年）。另一方面，联合用药也带来了新的风险：知识产权归属复杂化、生产供应链的协同管理难度加大。例如，生物药通常需要冷链运输和特殊的制剂工艺，而化学药多为常温固体剂型，二者的联合包装需重新设计稳定性试验。此外，监管机构对联合用药的安全性报告要求更为严苛，所有组合中的单药不良事件均需与联合治疗组进行独立归因分析。
对传统药企而言，这一趋势意味着必须打破“化药”与“生物药”的部门壁垒。过去，许多企业将二者视为独立研发线，如今则需要建立跨学科的组合开发委员会。尊龙官方观察到，部分领先企业已开始构建“联合用药专利池”，通过内部交叉许可降低法律风险。同时，CRO行业也出现了专门从事组合筛选的“联合用药AI平台”，可同时对接化药库和生物药库，自动生成最优配对方案。
四、企业应对建议：构建组合型研发能力
面对这一趋势，企业可从以下四个维度着手布局：第一，建立“组合靶点发现”知识库。建议企业投资构建基于知识图谱的靶点-药物-疾病关系数据库，整合公开的临床试验结果、专利文献和真实世界数据。第二，引入“动态PK-PD仿真”工具。在临床前阶段，利用PBPK模型模拟不同剂量配比下，生物药与化学药的相互作用，优先筛选出具有“宽治疗窗”的组合。第三，探索“联合开发伙伴生态”。对于缺乏完整化药或生物药管线的企业，可主动与互补型企业建立“联合开发合作协议”，共享临床数据和知识产权。第四，关注政策窗口期。2026年正值中国医保目录动态调整的关键期，联合用药若能证明具有明显的经济性优势（如降低住院率），将获得更快的准入通道。
尊龙官方认为，未来三年内，生物药-化学药联合疗法将从“概念验证”快速进入“审批常态化”阶段。那些率先在内部建立“跨类别组合研发机制”的企业，将在2026-2028年的新一轮创新药竞争中占据先发优势。正如辉瑞Paxlovid所启示的：最好的药物，往往不是单一分子，而是精心设计的组合。